Antiinflamatorios no esteroides y riesgo cardiovascular
- ciguniandes
- 9 sept 2019
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Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de medicamentos ampliamente disponibles y se encuentran entre los fármacos más utilizados, tanto por prescripción médica, como por automedicación [1-2]; se estima que 30 millones de pacientes los utilizan diariamente en todo el mundo [3]. Su mecanismo de acción sucede al bloquear las enzimas ciclooxigenasas (COX), pero el grado de inhibición de COX-1 y COX-2 varía (Figura 1). Por ello, se ha establecido una clasificación dicotómica: los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) o coxibsy los inhibidores no selectivos. Sin embargo, a medida que se incrementa la dosis tanto de los selectivos como de los no selectivos, aumenta la inhibición de la COX-1 [2].
Por una parte, la COX-1 es una enzima constitutiva, casi siempre está activa en una variedad de tejidos y es la principal isoenzima COX responsable de la síntesis de ciertas prostaglandinas que estimulan los mecanismos de protección gástrica [1]. Por lo tanto, su inhibición se relaciona con toxicidad a nivel gastrointestinal. De igual forma, la COX-1 también se expresa en las plaquetas y es responsable de la producción de tromboxano A2, un potente activador plaquetario y vasoconstrictor [1, 4, 5].
Por otra parte, la COX-2 es una enzima inducible, sintetizada principalmente en respuesta a la inflamación y el estrés y ha sido implicada como la isoenzima más importante en la regulación de la inflamación [1, 5]. Por consiguiente, se consideró que la inhibición selectiva de la COX-2 poseía propiedades analgésicas y antiinflamatorias similares en comparación con la inhibición no selectiva de la COX, al tiempo que reducía la incidencia de efectos adversos relacionados con el IG asociados con la inhibición de la COX-1 [1, 6]. Es por esto que, eventualmente, condujo al desarrollo de los coxibs. Sin embargo, la COX-2 también es la isoenzima responsable de la producción de prostaciclina, un potente vasodilatador e inhibidor de plaquetas que ayuda a equilibrar los efectos del tromboxano A2 [1, 6]. Por lo cual, la inhibición selectiva de COX-2cambia el equilibrio de prostaciclina y tromboxano A2 a favor de la vasoconstricción y la activación de plaquetas inducida por tromboxano [1]. En la figura 2 y 3 se presentan gráficamente los efectos de cada una de estas enzimas y los mecanismos fisiopatológicos vinculados con la inhibición de la COX-2.
Debido a estos efectos ocasionados por la inhibición de la COX-2, prácticamente el uso de cualquier AINE se asocia con un pequeño aumento en el riesgo absoluto de eventos cardiovasculares adversos [4, 11]. Incluso, varios ensayos clínicos (VIGOR, APPROVe) demostraron el efecto perjudicial del rofecoxib comparado con otros AINE y con placebo, lo cual ocasionó su desvanecimiento en el mercado [8]. Posteriormente, han salido múltiples ensayos y metaanálisis investigando a los inhibidores selectivos de COX-2, los cuales han mostrado que pesar de esta evidencia contradictoria [9], el naproxeno (≤ 1000 mg/día) y el ibuprofeno a bajas dosis (≤ 1200 mg/día) deberían considerarse los AINE con el mejor perfil de seguridad cardiovascular [2, 10-13]. Lo anterior se evidenció en el estudio Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration (CNT), considerado como el mayor metaanálisis de ensayos clínicos sobre AINE y riesgo de eventos cardiovasculares mayores (IAM y ACV no fatal o muerte de causa vascular). En cual se demostró que el diclofenaco en dosis de 150 mg/día, y los coxibs en conjunto (celecoxib, rofecoxib, etoricoxib y lumiracoxib) incrementan el riesgo de estos eventos. Mientras tanto, el riesgo con el ibuprofeno fue similar pero no estadísticamente significativo y el naproxeno (1000 mg/día) fue el único que no incrementó el riesgo de eventos vasculares mayores [2, 13].
Por otra parte, es importante resaltar que el uso de los coxibadquiere importancia en aquellas personas con riesgo elevado de sangrado. Por lo cual, las decisiones terapéuticas deben basarse en una adecuada evaluación del riesgo del paciente, utilizando los AINE más seguros, a las menores dosis efectivas, por el menor tiempo posible que permita el control de los síntomas, restringiendo su utilización en enfermos con aumento del riesgo cardiovascular [2].
Por otra parte, la aspirina es el único miembro del grupo que en dosis bajas logra una marcada inhibición de la COX-1 plaquetaria [2]. Por consiguiente, se cree ampliamente que el efecto inhibidor COX-1 de la aspirina en las plaquetas, que es irreversible y retenido incluso a dosis bajas, es responsable de sus propiedades cardioprotectoras y antiplaquetarias [2]. Sin embargo, los beneficios de su uso dependen del contexto y finalidad. Por mucho tiempo se ha utilizado aspirina a dosis bajas (75-100 miligramos/día) para prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular. No obstante, se ha demostrado únicamente su papel favorable en prevención secundaria, mientras que diversos estudios han evidenciado que no disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares en el caso de prevención primaria [13], debido a la falta de beneficio neto. En consecuencia, la guía de la ACC/AHA de 2019 [13] establece las siguientes recomendaciones:
Puede considerarse el uso de aspirina a dosis bajas para la prevención primaria de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECAS) en ciertos individuos entre 40 a 70 años que no tengan riesgo elevado de sangrado (Clase de recomendación IIb, Nivel de evidencia A).
No está indicado el uso de aspirina a dosis bajas de rutina para prevención primaria de ECAS en adultos mayores de 70 años (Clase de recomendación III, Nivel de evidencia B).
No está indicado el uso de aspirina a dosis bajas de rutina para prevención primaria en adultos de cualquier edad con riesgo elevado de sangrado (Clase de recomendación III, Nivel de evidencia C).
En conclusión, la evidencia disponible hasta el momento señala un posible incremento del riesgo de eventos cardiovasculares tanto para los AINE selectivos de COX-2, como los tradicionales. El riesgo parece tener relación con la selectividad COX-2 y el grado de inhibición de la enzima. Sin embargo, la información disponible es insuficiente para establecer en forma concluyente el riesgo propio de cada miembro del grupo [2]. El uso de los AINE debe restringirse e individualizarse según el riesgo de cada individuo. Finalmente, la aspirina tiene un efecto cardioprotector, entre otros, para la prevención secundaria, más no primaria, de eventos cardiovasculares.
Autor: Daniel Queremel, Asistente ejecutivo del Grupo de Interés en Cardiología de la Universidad de Los Andes, Estudiante de medicina de dicha universidad.
Editor:Daniela Peña Ramírez, Presidenta del Grupo de Interés en Cardiología de la Universidad de Los Andes, Estudiante de medicina de dicha universidad.
Referencias
[1] Ross S, Elgendy I, Bavry A. Cardiovascular Safety and Bleeding Risk Associated with Nonsteroidal Anti-Inflammatory Medications in Patients with Cardiovascular Disease. Current Cardiology Reports. 2017;19(1).
[2] Prozzi G, Cañás M, Urtasun M, Buschiazzo H, Dorati C, Mordujovich-Buschiazzo P. Riesgo cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroides. Medicina [Internet]. 2018 [cited 8 September 2019];78(5):349-355. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30285927
[3] Singh G. Gastrointestinal Complications of Prescription and Over-the-Counter Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. American Journal of Therapeutics. 2000;7(2):115-122.
[4] Patrono C. Cardiovascular effects of cyclooxygenase-2 inhibitors: a mechanistic and clinical perspective. British Journal of Clinical Pharmacology. 2016;82(4):957-964.
[5] Funk C, FitzGerald G. COX-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2007;50(5):470-479.
[6] FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cy- clooxygenase-2. N Engl J Med. 2001;345:433–42.
[7] Ross S, Elgendy I, Bavry A. Cardiovascular Safety and Bleeding Risk Associated with Nonsteroidal Anti-Inflammatory Medications in Patients with Cardiovascular Disease. Current Cardiology Reports. 2017;19(1).
[8] Martín Arias L, Martín González A, Sanz Fadrique R, Vazquez E. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti‐inflammatory Drugs and Classical and Selective Cyclooxygenase‐2 Inhibitors: A Meta‐analysis of Observational Studies. The Journal of Clinical Pharmacology. 2018;59(1):55-73.
[9] Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Luscher TF, Libby P, Husni ME, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016. Available at:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611593#t=article.
[10] Hermann M. Kardiovaskuläres Risiko von nicht-steroidalen Antirheumatika. Praxis. 2012;101(20):1309-1314.
[11] McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA. 2006;296:1633–44.
[12] Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, Baron JA, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013;382:769–79.
[13] C Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Coxib and tra- ditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti- inflammatory drugs: Meta-analyses of individual partici- pant data from randomized trials. Lancet 2013; 382: 769 -79.
[14] Arnett D, Blumenthal R, Albert M, Buroker A, Goldberger Z, Hahn E et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2019;74(10):e177-e232.
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